Idrogel per il rilascio dell'RNA

Nature Materials (2023) Cita questo articolo

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Le terapie basate sull’RNA si sono mostrate estremamente promettenti nell’intervento sulle malattie a livello genetico e alcune sono state approvate per l’uso clinico, compresi i recenti vaccini a RNA messaggero COVID-19. Il successo clinico della terapia con RNA dipende in gran parte dall’uso di modificazioni chimiche, coniugazione di ligandi o nanoparticelle non virali per migliorare la stabilità dell’RNA e facilitare il rilascio intracellulare. A differenza degli approcci a livello molecolare o su scala nanometrica, gli idrogel macroscopici sono strutture tridimensionali morbide e rigonfie d’acqua che possiedono caratteristiche notevoli come biodegradabilità, proprietà fisico-chimiche sintonizzabili e iniettabilità, e recentemente hanno attirato enorme attenzione per l’uso nella terapia dell’RNA. Nello specifico, gli idrogel possono essere progettati per esercitare un preciso controllo spaziotemporale sul rilascio di agenti terapeutici a base di RNA, minimizzando potenzialmente la tossicità sistemica e migliorando l’efficacia in vivo. Questa recensione fornisce una panoramica completa del caricamento dell'idrogel degli RNA e della progettazione dell'idrogel per il rilascio controllato, evidenzia le loro applicazioni biomediche e offre le nostre prospettive sulle opportunità e le sfide in questo entusiasmante campo della consegna dell'RNA.

Le terapie basate sugli acidi nucleici, come il DNA, gli oligonucleotidi antisenso (ASO), i piccoli RNA interferenti (siRNA) e gli RNA messaggeri (mRNA), sono state ampiamente utilizzate in diverse applicazioni biomediche. Essendo un tipo di acido nucleico essenziale per tutta la vita conosciuta, le molecole di RNA svolgono numerosi ruoli regolatori, come istruire l'espressione delle proteine ​​e modulare i geni mirati1,2,3. Finora, diverse terapie a base di RNA, principalmente siRNA e mRNA, sono state approvate clinicamente per diverse malattie (Tabella 1), con molte altre in fase di sperimentazione clinica. L'mRNA aiuta l'organismo a produrre le proprie proteine ​​esogene mancanti, difettose o funzionali (ad esempio, antigeni)4, mentre il siRNA riduce l'espressione di proteine ​​espresse a livello endogeno o di proteine ​​patologiche5. Inoltre, sono stati studiati anche i microRNA (miRNA) e altri RNA non codificanti per la regolazione dell'espressione genica a livello post-trascrizionale6.

Nonostante il considerevole potenziale terapeutico degli RNA, sono state segnalate limitazioni sulla loro distribuzione in vivo, tra cui suscettibilità enzimatica, barriere cellulari ed extracellulari e difficoltà nel traffico verso il compartimento subcellulare dove il carico sarà attivo1. Pertanto, la maggior parte delle terapie con RNA in fase clinica si basa sulla modificazione chimica (ad esempio, il collegamento con fosforotioato), sulla coniugazione di ligandi (ad esempio, N-acetilgalattosamina (GalNAC)) o sul rilascio di nanoparticelle non virali (NP) (ad esempio, NP)7. Nello specifico, la modifica chimica migliora la stabilità enzimatica e metabolica8 e la coniugazione del ligando migliora la distribuzione a organi e tipi cellulari specifici9. Infine, le NP proteggono l'RNA incapsulato e migliorano la farmacocinetica e la fuga endosomiale10. Tuttavia, questi metodi di consegna hanno i loro limiti, con ulteriori miglioramenti necessari per l'efficienza della trasfezione11, la specificità di consegna di organi/cellule12, la stabilità dell'RNA13 e l'elusione dell'attivazione immunitaria14, che potrebbero richiedere lo sviluppo di categorie completamente diverse di sistemi di consegna. In questo senso, sono stati recentemente compiuti sforzi sostanziali per esplorare l'uso di idrogel su macroscala per la somministrazione di terapie basate su RNA, nonché una varietà di applicazioni biomediche che vanno dal silenziamento genico e dalla sostituzione proteica all'immunomodulazione (Fig. 1)15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

I riquadri colorati indicano il tipo di applicazione biomedica: terapia antitumorale (arancione), rigenerazione ossea (blu), immunomodulazione (giallo), riparazione cardiaca (rosso) e angiogenesi (grigio). ACpG-STAT3, trasduttore del segnale citosina-fosforotioato-guanina e attivatore della trascrizione 3; DextranVS, destrano vinilsulfone; GelMA, gelatina metacriloile; HP-HA-PEG, un analogo modificato con tiolo del diacrilato ialuronico-poli(etilenglicole) modificato con eparina-tiolo; id, idrogel; IL, interleuchina; MPEG, metossipolietilenglicole; mTOR, bersaglio della rapamicina nei mammiferi; PAA, poliacrilammide; PCL, poli(ε-caprolattone); PE, polietilene; PEG4SH, polietilenglicole tetra-tiolato; PEI-DA, coniugati polimerici di polietilenimmina modificata con acido desossicolico; PLA-DX-PEG, copolimero a blocchi di acido poli-d,l-lattico-p-diossanone-polietilenglicole; PLK, serina/treonina-proteina chinasi; Rb1/Meis2, retinoblastoma1/meis homeobox 2; RGM, gene dell'RNA per i miRNA; SPARC, proteina secreta acida e ricca di cisteina15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.