Regolazione dell'omeostasi del colesterolo nella salute e nelle malattie: dai meccanismi alle terapie mirate

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 265 (2022) Citare questo articolo

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I disturbi dell'omeostasi del colesterolo svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo di molteplici malattie, come le malattie cardiovascolari (CVD), le malattie neurodegenerative e i tumori, in particolare la CVD in cui l'accumulo di lipidi (principalmente esteri del colesterolo) all'interno delle cellule macrofagiche/schiuma sotto lo strato endoteliale porta eventualmente alla formazione di lesioni aterosclerotiche. Sempre più studi hanno dimostrato che l’abbassamento del livello di colesterolo, in particolare del colesterolo lipoproteico a bassa densità, protegge il sistema cardiovascolare e previene efficacemente gli eventi cardiovascolari. Il mantenimento dell’omeostasi del colesterolo è determinato dalla biosintesi, dall’assorbimento, dall’efflusso, dal trasporto, dall’immagazzinamento, dall’utilizzo e/o dall’escrezione del colesterolo. Tutti i processi dovrebbero essere controllati con precisione attraverso molteplici percorsi normativi. Sulla base della regolazione dell’omeostasi del colesterolo, sono stati sviluppati molti interventi per abbassare il colesterolo inibendo la biosintesi e l’assorbimento del colesterolo o migliorando l’utilizzo e l’escrezione del colesterolo. Qui, riassumiamo la revisione storica e gli eventi della ricerca, le attuali conoscenze dei percorsi molecolari che svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi del colesterolo e gli interventi per abbassare il colesterolo in cliniche o negli studi preclinici, nonché nuovi obiettivi per abbassare il colesterolo e i loro progressi clinici. . Ancora più importante, esaminiamo e discutiamo i benefici di tali interventi per il trattamento di molteplici malattie tra cui malattie cardiovascolari aterosclerotiche, obesità, diabete, steatosi epatica non alcolica, cancro, malattie neurodegenerative, osteoporosi e infezioni virali.

Il colesterolo è una sostanza cerosa e simile al grasso con rilevanza fisiopatologica fondamentale nell’uomo. Più di due secoli fa, Michel Eugène Chevreul, un chimico francese, scoprì che il colesterolo è uno dei componenti dei calcoli biliari umani.1 In seguito a questo evento, molti scienziati si impegnarono molto per chiarire la struttura del colesterolo. Nel 1927, il tedesco Heinrich Otto Wieland vinse il Premio Nobel per la chimica per il suo lavoro sulla chiarificazione della struttura del colesterolo e degli acidi biliari. Un anno dopo, il tedesco Adolf Windaus ricevette il Premio Nobel per la chimica per il suo lavoro sugli steroli e le vitamine correlate, come la vitamina D che è derivata dal colesterolo.2 Tuttavia, fu solo fino al 1932 che la struttura corretta del colesterolo fu finalmente trovata. formulato.1

Il colesterolo può essere sintetizzato nel nostro organismo e la biosintesi di questa complessa molecola inizia dall'acetil coenzima A (acetil-CoA) con il coinvolgimento di quasi 30 reazioni enzimatiche. Tra queste reazioni, la fase di riduzione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) a mevalonato catalizzata dalla HMG-CoA reduttasi (HMGCR) è limitante la velocità, indicando che la regolazione dell'espressione/attività dell'HMGCR è fondamentale per il colesterolo biosintesi. Nel 1964, Konrad Emil Bloch e Feodor Lynen vinsero il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia per aver scoperto le principali reazioni intermedie nel percorso della biosintesi del colesterolo.3

La biosintesi del colesterolo è un processo intensamente regolato dal punto di vista biologico.4 La prima dimostrazione del ciclo inibitorio a feedback da parte del prodotto finale nelle vie biosintetiche è che il colesterolo inibisce la propria sintesi a livello intracellulare. Nel 1933, Rudolph Schoenheimer dimostrò che gli animali possono anche sintetizzare il colesterolo e, cosa ancora più importante, osservò che la sintesi del colesterolo nel corpo animale era inibita dal colesterolo fornito con la dieta. Questa scoperta ha gettato le basi per la scoperta del percorso della proteina legante l'elemento regolatore dello sterolo (SREBP).5 La SREBP si lega all'elemento regolatore dello sterolo (SRE) nella regione prossimale del promotore dell'HMGCR. Il legame di SREBP innesca la trascrizione di HMGCR per accelerare la biosintesi del colesterolo.6 SREBP è anche in grado di legarsi all'SRE nel promotore del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR), la molecola responsabile della clearance del colesterolo LDL (LDL-C). nel fegato.6 Come fattore di trascrizione, la SREBP deve essere accompagnata dalla proteina attivante la scissione della SREBP (SCAP) dal reticolo endoplasmatico (ER) al Golgi, dove la SREBP viene scissa in forma matura e funzionale dalla sfingosina-1-fosfato (S1P) e proteasi S2P. Il colesterolo può interagire con SREBP non maturo sull'ER.6,7 Pertanto, quando il livello di colesterolo cellulare è ridotto, lo SREBP maturo aumenta e di conseguenza attiva l'espressione di HMGCR. Reciprocamente, l'aumento del livello di colesterolo cellulare inibisce l'espressione di HMGCR.8