Sviluppo di una ciclodestrina ternaria

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1234 (2022) Citare questo articolo

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La progettazione di funzionalità utili in vecchi antibiotici clinicamente validati promette di fornire la soluzione più economica alla mancanza globale di antibiotici efficaci, che rappresenta senza dubbio una grave minaccia per la salute. Qui mostriamo che l'utilizzo della chimica superficiale del ciclo della ciclodestrina (βCD) e dell'arginina (arg) come linker, fornisce un complesso antibiotico ternario più stabile (βCD-arg-cpx). A differenza dei classici complessi di inclusione meno stabili, che modificano solo la solubilità degli antibiotici, il complesso ternario qui presentato è più stabile e controlla il rilascio del farmaco. I componenti del complesso intensificano le interazioni con le membrane batteriche e aumentano la disponibilità del farmaco all'interno delle cellule batteriche, migliorandone l'efficacia antimicrobica e il profilo di sicurezza. Gli antibiotici multifunzionali, formulati come sistemi di somministrazione di farmaci di per sé, che portano il farmaco al sito d’azione, ne massimizzano l’efficacia e forniscono rilevabilità ottica, sono considerati il ​​futuro nella lotta contro le infezioni. Il loro ruolo come strumento contro i ceppi multiresistenti rimane una sfida interessante aperta a ulteriori ricerche.

La diminuzione degli antimicrobici efficaci rappresenta una minaccia molto seria per la salute globale nel mondo moderno, come ha recentemente sottolineato l’Organizzazione Mondiale della Sanità1. Solo pochi nuovi antibiotici hanno raggiunto il mercato negli ultimi decenni, e dal 1980 non è stata scoperta alcuna classe di antibiotici completamente nuova2. Considerati i costi enormi e i benefici imprevedibili e a breve termine, la scoperta di nuovi antibiotici non è una priorità importante per l'industria farmaceutica2,3. Il riutilizzo, la riprofilazione o il riutilizzo di farmaci clinicamente approvati presenta importanti vantaggi in termini di tempo e costi rispetto alla scoperta di nuovi farmaci candidati, soprattutto in situazioni emergenti come le pandemie4,5. I vantaggi fondamentali sono, tra gli altri, un profilo di sicurezza prevedibile, conoscenze pregresse sulle procedure di produzione, protocolli di test consolidati, requisiti normativi più semplici e periodi di benchmarking più brevi6,7. Non sorprende quindi che circa un terzo di tutti i farmaci approvati negli ultimi dieci anni siano stati riutilizzati, i quali rappresentano il 25% delle entrate dell’industria farmaceutica7,8. Gran parte degli sforzi nell’attuale pipeline di antibiotici preclinici si concentra sulla modifica dei vecchi antibiotici per aumentarne l’efficacia, in particolare in sinergia con altri farmaci o componenti ausiliari non farmacologici9,10. Le principali sfide scientifiche nel raggiungimento di questo obiettivo sono la penetrazione, l’efflusso e la tossicità limitati associati al trattamento ad alte dosi9,10.

Un approccio semplice e molto efficace per riprogettare i vecchi antibiotici prevede la formazione di complessi instabili che modificano proprietà quali solubilità, stabilità, biodisponibilità e permeabilità, influenzando così direttamente il loro risultato terapeutico. In questo contesto, le ciclodestrine (CD) sono particolarmente applicabili11,12. Con struttura tronco-conica, hanno un guscio idrofilo (con 7 gruppi primari orientati verso il bordo stretto e 14 gruppi idrossilici secondari orientati verso il bordo più largo del cono, nel caso del β-CD) e un nucleo idrofobico (con una struttura portante di carbonio composta da 7 unità di glucopiranosio che costituiscono la struttura del β-CD) disponibile per le interazioni con le molecole dei farmaci11,13,14. Più comunemente, gli antibiotici sono formulati come complessi di inclusione quando la parte idrofobica del farmaco interagisce con l'area idrofobica del nucleo interno del CD, che di conseguenza aumenta la sua solubilità di diverse volte11. Questo approccio è stato applicato a vari antibiotici (β-lattamici, microlidi, fluorochinoloni, sulfamidici, tetracicline e aminoglicosidi) e le loro concentrazioni minime inibitorie (MIC) sono state ridotte di fattori da 2 a più di 10011. È un approccio guidato dall'entalpia. processo e il complesso CD-farmaco ospite-ospite è in equilibrio con il farmaco libero senza legami chimici12. Questo approccio diventa ancora più efficace se l'eccipiente CD viene combinato con componenti ausiliari appositamente selezionati (come polimeri idrofili, amminoacidi o idrossiacidi) per formare complessi ternari15,16,17,18. La parte idrofoba del farmaco forma un complesso di inclusione CD-farmaco, mentre la parte idrofila subisce contemporaneamente una reazione acido-base con il componente ausiliario per formare un sale.