La ciclodestrina metilata previene efficacemente la cristallizzazione dei farmaci sovrasaturi

15 maggio 2023

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dall'Università di Chiba

Nel mercato dei farmaci, la maggior parte dei farmaci di nuova introduzione e dei candidati farmaci mostrano una scarsa solubilità in acqua, che ne impedisce l’assorbimento nel corpo. Ciò, a sua volta, limita la loro efficacia terapeutica. Agenti solubilizzanti come le ciclodestrine (CD) vengono comunemente impiegati per migliorarne la solubilità.

I CD hanno una struttura ciclica caratterizzata da un esterno idrofilo e una cavità idrofobica all'interno che può racchiudere molecole di farmaci per formare complessi di inclusione. Tuttavia, la solubilizzazione non migliora necessariamente l’assorbimento del farmaco nell’organismo, poiché i farmaci solubilizzati non possono passare facilmente attraverso le membrane biologiche.

Un modo per migliorare la permeabilità dei farmaci attraverso le membrane biologiche è aumentare la loro concentrazione nella soluzione fino a formare uno stato sovrasaturo. Tuttavia gli stati sovrasaturi sono instabili in quanto il farmaco tende a precipitare e a formare cristalli, limitandone l’efficacia.

Per evitare ciò, è necessaria l’aggiunta di efficaci inibitori della cristallizzazione per stabilizzare la sovrasaturazione del farmaco per un lungo periodo. I derivati ​​della CD sono particolarmente vantaggiosi in quanto possono solubilizzare i farmaci nonché inibirne la cristallizzazione. Tuttavia, il meccanismo alla base del loro effetto di inibizione della cristallizzazione rimane poco compreso.

In questa luce, uno studio condotto da ricercatori dell'Università di Chiba, in Giappone, ha recentemente studiato l'impatto di 12 diversi derivati ​​della CD con diverse dimensioni di cavità idrofobica sull'inibizione della cristallizzazione di due farmaci scarsamente solubili in acqua: carvedilolo (CVD) e clortalidone (CLT).

Il loro lavoro è stato pubblicato sull'International Journal of Pharmaceutics. Ha coinvolto i contributi del professor Kunikazu Moribe, del professore associato Kenjirou Higashi e del professore assistente Keisuke Ueda.

"Diverse capacità di solubilizzazione dei derivati ​​della CD portano a diversi livelli di sovrasaturazione del farmaco, con conseguente stima errata della loro forza di inibizione della cristallizzazione. Pertanto, è essenziale un'analisi sistematica dell'effetto di inibizione della cristallizzazione del farmaco considerando l'effetto di solubilizzazione dei derivati ​​della CD", spiega l'autore principale Mengyao Liu, un dottorato di ricerca. studente presso il Laboratorio di Tecnologia Farmaceutica presso la Graduate School of Pharmaceutical Sciences dell'Università di Chiba.

I ricercatori hanno valutato l'effetto di solubilizzazione e di inibizione dei cristalli di ciascun derivato CD sui due farmaci eseguendo test di solubilità di fase e misurando il tempo di induzione della cristallizzazione, il tempo impiegato da una soluzione sovrasatura per formare cristalli. In un test di solubilità di fase, hanno sciolto i farmaci in soluzioni di derivati ​​della CD a diverse concentrazioni e ne hanno esaminato la solubilità.

Per misurare il tempo di induzione della cristallizzazione, i ricercatori hanno aggiunto i farmaci in gocce per formare soluzioni sovrassature e poi hanno analizzato le loro concentrazioni a diversi intervalli di tempo dopo aver rimosso i cristalli precipitati.

I test di solubilità di fase hanno rivelato che l'aggiunta di derivati ​​β-CD e γ-CD ha migliorato la solubilità di CVD. Tuttavia, la solubilità del CLT è stata migliorata solo dal derivato β-CD. "In particolare, il grado di miglioramento della solubilità dipende dalla capacità di formare complessi di inclusione stabili che, a loro volta, dipendono dall'idoneità dimensionale tra la molecola del farmaco e la cavità CD", spiega il prof. Moribe.

Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra l'effetto di solubilizzazione delle diverse derivazioni CD e le loro capacità di inibizione della cristallizzazione. Inoltre, i derivati ​​metilati del CD erano più efficaci delle loro controparti non metilate nel mantenere lo stato sovrasaturo. I ricercatori hanno attribuito la capacità di inibizione della cristallizzazione dei derivati ​​CD metilati alle loro superfici esterne altamente idrofobiche, che ostacolano stericamente i processi di nucleazione e crescita dei cristalli, mantenendo così lo stato sovrasaturo.