Nuovo C8

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 1785 (2023) Citare questo articolo

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Nuovi gruppi strutturalmente diversi di derivati ​​della caffeina sostituiti con C8 sono stati sintetizzati e valutati per le loro proprietà chimiche e biologiche. Sono state eseguite caratterizzazioni di spettrometria di massa, FT-IR e NMR di questi derivati. L'attività citotossica dei derivati ​​è stata stimata in vitro utilizzando globuli rossi umani (RBC) e studi di farmacocinetica in silico. La capacità antiossidante dei composti è stata analizzata utilizzando un test di attività chelante degli ioni ferrosi. La capacità dei derivati ​​di proteggere i globuli rossi dal danno ossidativo, inclusa l'ossidazione dell'emoglobina in metaemoglobina, è stata valutata utilizzando un 2,2′-azobis(2-metil-propionamidina) dicloridrato (AAPH) solubile in acqua come induttore standard di perossil radicali. Il livello di stress ossidativo intracellulare è stato valutato utilizzando la sonda redox fluorescente 2′,7′-diclorodiidrofluoresceina diacetato (DCF-DA). I risultati indicano che tutti i derivati ​​sono composti biocompatibili con un significativo potenziale antiossidante e citoprotettivo dipendente dalla loro struttura chimica. Per spiegare l'attività antiossidante e citoprotettiva dei derivati, un meccanismo di trasferimento dell'atomo di idrogeno (HAT), formazione di addotti radicali (RAF) o trasferimento di singolo elettrone (SET), nonché le interazioni specifiche dei derivati ​​con i lipidi doppio strato della membrana dei globuli rossi. I risultati mostrano che modifiche selezionate della molecola della caffeina ne migliorano le proprietà antiossidanti, il che amplia la nostra conoscenza della relazione struttura-attività dei composti citoprotettivi a base di caffeina.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) vengono generate costitutivamente durante i processi metabolici in ogni cellula e svolgono un ruolo importante nella trasduzione del segnale. Uno squilibrio tra la generazione di ROS e la difesa antiossidante cellulare porta allo stress ossidativo, contribuendo allo sviluppo di malattie della civilizzazione, tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari1. Pertanto, l’equilibrio tra la formazione dei ROS e la loro eliminazione da parte dei sistemi di scavenging gioca un ruolo chiave nella fisiologia cellulare. In questo approccio, sia gli antiossidanti naturali che quelli sintetici hanno ricevuto molta attenzione dal punto di vista farmaceutico e della chimica alimentare a causa dei loro comprovati effetti di promozione della salute2,3,4,5.

La caffeina (1,3,7-trimetilxantina) è uno dei più importanti alcaloidi purinici con interessanti proprietà farmacologiche, inclusa la capacità antiossidante6,7,8. León-Carmona e Galano hanno proposto cinque meccanismi di reazione della caffeina con i ROS, vale a dire formazione di addotti radicali (RAF), trasferimento di atomo di idrogeno (HAT), trasferimento di elettrone singolo (SET), trasferimento sequenziale di elettroni protonici (SEPT) e trasferimento di elettroni accoppiati a protoni. (PCET)9. Infine, il RAF è stato identificato come il principale meccanismo coinvolto nell’effetto di eliminazione diretta della caffeina; tuttavia, il tipo di ROS, così come la polarità dell'ambiente, possono modificare il meccanismo. Va detto che la caffeina è un buon spazzino del radicale ossidrile altamente reattivo (·OH)10.

Il radicale idrossile è l'agente più ossidante che attacca la maggior parte delle molecole organiche ed è intensamente studiato per la sua importanza nei processi biologici e ambientali11. Il radicale ·OH è formato dalla reazione di Fenton tra ioni ferrosi e perossido di idrogeno (Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + ·OH + OH−), quindi il rapporto tra perossido di idrogeno e Fe2+ influenza la generazione di ·OH. D'altra parte, il ferro è molto importante in molti processi metabolici ed è essenziale per la sintesi dell'emoglobina (Hb) durante l'eritropoiesi. L'Hb è il principale componente proteico dei globuli rossi (RBC) ed è essenziale per il legame e il trasferimento dell'ossigeno, mentre il metabolismo alterato del ferro provoca varie malattie, incluso il cancro12,13. Pertanto, la chelazione del ferro è già stata proposta come una nuova strategia per il trattamento del cancro e diversi chelanti del ferro sono stati sviluppati a questo scopo14,15,16,17. La caffeina è un debole chelante del ferro18, ma in precedenza abbiamo descritto nuovi analoghi della caffeina di- e poliammina con un'attività chelante degli ioni ferrosi significativamente più elevata rispetto alla caffeina19.